Izquierda: mimetismo molecular en el reconocimiento específico de trombina por TTI. Derecha: Bárbara Calisto en la línea de luz XALOC del Sincrotrón ALBA.
Cerdanyola del Vallès, 2 de diciembre 2020 En las salas de espera de centros de salud de todo el mundo, todos los días millones de pacientes toman anticoagulantes. Son medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que salvan muchas vidas y que ahora se están estudiando también por sus beneficios para los pacientes con síntomas avanzados de COVID-19.
Por increíble que pueda parecer, la mosca tsé-tsé, responsable de la enfermedad del sueño en los seres humanos, está ahora en el centro de atención en los esfuerzos por desarrollar anticoagulantes más potentes y seguros.
Bárbara Calisto, investigadora del Sincrotrón ALBA, es coautora del estudio en el que un equipo internacional de científicos ha logrado recrear por primera vez en el laboratorio la molécula que la mosca tsé-tsé utiliza para prevenir la coagulación cuando pica para alimentarse. Estas picaduras son también el canal de entrada del parásito que causa la enfermedad del sueño, un trastorno potencialmente mortal, si no se trata. Razón por la cual la mosca tsé-tsé es apodada en África como la mosca de la muerte.
En el estudio, publicado en Cell Chemical Biology, el equipo también logró desentrañar la unión única de esta molécula a la trombina, una proteína central para la cascada de procesos que causa la coagulación en humanos y otros mamíferos.
Las garrapatas y los mosquitos, y en general todos los invertebrados hematófagos –que se alimentan de sangre– han desarrollado mecanismos exquisitos para prevenir la coagulación. Pero la mosca tsé-tsé ha dominado la técnica y utiliza un inhibidor extremadamente poderoso, que durante un tiempo los científicos no lograban replicar en el laboratorio.
“Las moléculas desarrolladas previamente en el laboratorio eran 2.000 veces menos potentes que las aisladas de las glándulas salivales de la mosca tsé-tsé. Nosotros predijimos que las modificaciones que ocurren después de la síntesis natural inicial podrían ser las responsables del aumento de la eficacia anticoagulante”, explica Bárbara Calisto, desde su laboratorio (línea de luz) XALOC del ALBA.
Y tenían razón.
El anticoagulante natural de la mosca tsé-tsé es un péptido, una molécula similar a las proteínas pero con pocos aminoácidos. Lo que Calisto y colaboradores sugirieron fue que una modificación química en ciertos aminoácidos del péptido era el origen de la mayor afinidad del anticoagulante nativo por la trombina. Y, tras aplicar esa misma modificación al péptido sintético, su unión a la trombina aumentó en tres órdenes de magnitud, igualando así la potencia anticoagulante de las picaduras de la mosca tsé-tsé.
Sin embargo, los nuevos fármacos deben abordar dos problemas habituales: la interacción con alimentos y otros medicamentos, que pueden requerir análisis de sangre frecuentes para ajustar la dosis, y el manejo de hemorragias, que se convierte en la principal fuente de complicaciones. La buena noticia es que la forma específica en que el anticoagulante de la mosca tsé-tsé se une a la trombina muestra características muy prometedoras para el desarrollo de fármacos más seguros y estables.
"Cuanto más sabemos sobre el anticoagulante de la mosca tsé-tsé, más convencidos estamos de su potencial para el desarrollo de nuevos fármacos, especialmente para su uso en entornos médicos", dice Calisto.
Los análisis de difracción de rayos X realizados en dos instalaciones de luz de sincrotrón, el Sincrotrón ALBA, en Cerdanyola del Vallès y también el Laboratorio Europeo de Radiación por Sincrotrón (ESRF, por sus siglas en inglés) en Grenoble, permitieron un estudio detallado de la estructura de la molécula y revelaron el papel de dos aminoácidos como impulsores de su potente unión a la trombina.
“Desde hace tiempo conocíamos el poder devastador de una picadura de mosca tsé-tsé. Ahora, gracias a la luz de sincrotrón lo entendemos. Nuestros hallazgos no pueden prevenir la propagación de la enfermedad del sueño, pero pueden ayudarnos a desarrollar nuevos anticoagulantes para detener las no menos devastadoras enfermedades cardiovasculares, salvando así muchas vidas. ¿¡No es increíble!?”, agrega Calisto.
Estos resultados anticipan una nueva generación de fármacos que pueden ser menos perjudiciales para el tratamiento natural de las hemorragias. Son el fruto de un enfoque multidisciplinar en el que participan científicos repartidos por todo el mundo, desde dos importantes centros de investigación de sincrotrón en España y Francia hasta los equipos del Prof. Richard Payne en Australia y el Dr. Pedro Pereira en Portugal, que dirigió este estudio.
Referencia: Sulfotyrosine-Mediated Recognition of Human Thrombin by a Tsetse Fly Anticoagulant Mimics Physiological Substrates, Bárbara M. Calisto, Jorge Ripoll-Rozada, Luke J. Dowman, Charlotte Franck, Stijn M. Agten, Benjamin L. Parker, Rita Carvalho Veloso, Nuno Vale, Paula Gomes, Daniele de Sanctis, Richard J. Payne, Pedro José Barbosa Pereira. Cell Chemical Biology. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.10.002
