Figura: Difractograma de fibres de microtúbuls en presència de Paclitaxel. Imatge adquirida a la línea de llum NCD-SWEET al Sincrotró ALBA.
Cerdanyola del Vallès X de maig de 2020. El paclitaxel, un dels fàrmacs antitumorals més utilitzats, és capaç de modular els microtúbuls, biopolímers responsables de moltes funcions essencials per a la cèl·lula com ara la divisió cel·lular, el moviment o el transport intracel·lular. Aquest tipus de fàrmacs tenen com a diana les subunitats de tubulina, que són les principals proteïnes dels microtúbuls, i interfereixen amb la seva dinàmica, el que pot arribar a aturar el cicle cel·lular i conduir a la mort cel·lular programada o apoptosi.
Un grup del Centre d'Investigacions Biològiques (CIB-CSIC), Madrid, en col·laboració amb la Universitat d'Utrech i l'Institute of Materia Medica, Pequín, han descobert al Sincrotró ALBA que l'addició de paclitaxel als microtúbuls altera la seva estructura, fet que representa la base per al canvi en les propietats de les regions dels microtúbuls a les que s'uneix el fàrmac.
Els microtúbuls poden alternar de forma dinàmica entre créixer (polimerització) i decréixer (despolimerització), un fenomen conegut com a inestabilitat dinàmica. Aquest es refereix a la coexistència de l'acoblament i desacoblament de dímers de tubulina als extrems del microtúbul.
El treball pretén comprendre per què el paclitaxel és capaç de modular la funció dels microtúbuls en concentracions mínimes, molt menors a les de tubulina. Els resultats mostren que els taxans modulen les propietats materials dels microtúbuls convertint els extrems inestables en creixement dels microtúbuls en regions resistents a la despolimerització, estabilitzant.
En la línia de llum NCD-SWEET d'ALBA es van obtenir imatges de difracció de fibres d'alta resolució de microtúbuls abans i després d'afegir paclitaxel. Per a això es va emprar un dispositiu desenvolupat en col·laboració amb el Prof. Shinji Kamimura de la Universitat de Chuo, Japó. L'alt flux de fotons disponible a NCD-SWEET, combinat amb la capacitat del dispositiu desenvolupat per obtenir fibres de microtúbuls altament alineades, va permetre als científics del CIB determinar els paràmetres estructurals dels microtúbuls amb una resolució per sota dels Àngstroms (Å).
Basant-se en aquesta informació i l'obtinguda en un altre treball recent també desenvolupat a ALBA, els investigadors van poder comprendre els motius pels quals el paclitaxel indueix neurotoxicitat perifèrica, el seu principal efecte secundari, i desenvolupar estratègies per minimitzar-lo.
Entendre com aquests compostos modulen els microtúbuls és crucial per dissenyar fàrmacs més efectius que vencin la resistència cel·lular i disminueixin la toxicitat dels compostos en el seu ús clínic.
Figura: Els microtúbuls són estructures tubulars buides que es troben a l'interior de les cèl·lules. Estan formats d'heterodímers d'alpha- i beta-tubulina. Els fàrmacs anticancerígens "ataquen" aquestes estructures bé prevenint el seu acoblament o el seu desacoblament. Crèdit: Simon Caulton / CC-BY-SA-3.0.
Reference: Rai, A., Liu, T., Glauser, S., Katrukha, E. A., Estévez-Gallo, J., Rodríguez-García, R., Fnag, W., Díaz, J. F., Steinmetz, M. O., Altmann, K., Kapitein, L. C., Moores, C. A., Akhmanova, A. “Taxanes convert regions of perturbed microtubule growth into rescue sites” Nat. Mater. 19, 355–365 (2020). DOI: 10.1038/s41563-019-0546-6
